Mazinkert (año 1071) fue la primera batalla donde el antaño poderoso ejército bizantino demostró su debilidad frente a los turcos selyúcidas venidos de Asia. En un principio, las consecuencias de esta batalla no parecían tan duras. El emperador Romano IV había sido capturado pero negoció tratados de paz con el sultán Alp Arslan; estos tratados podrían haber sido la salvación del Imperio. Sin embargo, a la vuelta de Romano IV, este fue capturado y depuesto por Miguel VII que le cegó para evitar que pudiera tomar el poder de nuevo. Este gesto de la ceguera era muy típico en las luchas de poder bizantinas ya que un emperador debía poseer todos sus sentidos y por ello la ceguera evitaba que pudieran gobernar.
Miguel VII decidió no respetar los tratados firmados con los turcos y estos aprovecharon la ocasión para poder hacerse con toda Anatolia que era indefendible ante tal empuje militar. El Imperio selyúcida se acabó dividiendo por las luchas internas y el líder de uno de los clanes, Osman I, fundó su propio imperio conocido como osmanio u otomano. Los otomanos ocuparon el lugar de los selyúcidas y acabaron la conquista iniciada por lo líderes selyúcidas dejando aislada a la ciudad de Constantinopla, capital de Bizancio.
Mientras esto ocurría, dentro de las fronteras del Imperio bizantino se sucedían las luchas de poder y la sucesión de las distintas dinastías incapaces de poner orden y de formar un gobierno con el suficiente apoyo como para pacificar sus fronteras, cada vez más reducidas. Sus enemigos no fueron solo los otomanos, pues tuvieron que enfrentarse a múltiples amenazas. Los propios cruzados que partieron en la tercera (1190) y cuarta Cruzada (1204) decidieron saquear y conquistar Constantinopla bajo la excusa de la neutralidad bizantina en la guerra santa contra el Islam. Muchos tesoros bizantinos desparecieron, las arcas fueron vaciadas y la ciudad de Constantinopla no fue retomada hasta que Miguel VIII de la familia Paleólogo tomó cartas en el asunto.
Los Paleólogo fueron una familia de gobernantes bizantinos que lograron establecerse de manera continuada en el trono bizantino, lo que les permitió reformar y pacificar sus escasos territorios que pudieron expandir a costa de las batallas internas del Imperio otomano. Incluso lograron resistir asaltos contra Constantinopla de parte de fuerzas otomanas en los años 1391, 1396 y 1422. Las victorias siempre se lograban gracias a la resistencia de las fuertes murallas erigidas por Teodosio II y por la ayuda marítima recibida por el Cuerno de Oro, principal puerto.
Tras la muerte de Murad II (1404-1451), gobernante otomano que abogaba por la paz con los bizantinos, un pueblo débil pero que si era destruido podría atraer la furia del resto de reinos cristianos, subió al poder Mehed II. Este joven de 19 años ansiaba la conquista de Constantinopla para instaurarla como capital de su Imperio. Inició el reclutamiento de un gran ejército acompañado de la construcción de enormes máquinas de asedio donde por primera vez se incluyen unos primitivos cañones. Su ejército se componía de una fuerza de 120.000 soldados y mercenarios del Imperio Otomano: 68.000 soldados regulares, 20.000 voluntarios, 20.000 mercenarios y 12.000 jenízaros. Estos jenízaros eran la guardia personal de Mehed II, prisioneros de diferentes orígenes que desde niños eran cruelmente entrenados para morir por el sultán en batalla. Mehed II era joven pero sabio, por ello preparó una flota de 100 naves para aislar a Constantinopla de cualquier apoyo marítimo recibido por el Cuerno de Oro.
En aquellos momentos, reinaba en Constantinopla el joven Constantino XI (1148-1453) que había subido al poder a la muerte de su hermano Juan VIII. Constantino XI contaba con el amor de su pueblo que le había visto defender las pocas posesiones situadas en el Peloponeso. Es por ello que cuando llamó a las armas en defensa de Constantinopla, muchos acudieron. Sin embargo, pocas fueron las fuerzas que pudo reunir: el Papa envió una fuerza de arqueros napolitanos, los genoveses enviaron al capitán Giovanni Giustiniani Longo con 600 hombres, se contrataron mercenarios catalanes y aragoneses. Por último, Constantino contó con la ayuda del príncipe Orhan, primo de Mehed II y enemigo de este por el sultanato a la muerte de Murad II. Viéndose derrotado, Orhan huyó a Constantinopla y decidió luchar al lado de los cristianos, intentando evitar el terrible destino que supondría caer en manos de su familiar (aunque moriría de todos modos en el asedio de la ciudad). En total, esta fuerza apenas contaba con 10.000 soldados aunque su posición defensiva en las murallas y el arma conocida como fuego griego, cuya mezcla y origen se ha perdido, les daban algo de ventaja.
El 1 de abril de 1453, las banderas otomanas pudieron ser avistadas desde las murallas de Constantinopla, Mehed II había llegado para acabar con la denominada “segunda Roma”. Los cañones de estilo bombarda del sultán fueron instalados por un ingeniero húngaro denominado Urbán. Esta artillería fue fatal para las murallas que se vieron bombardeadas desde el día 7 de abril. Los defensores bizantinos solían hacer salidas nocturnas para intentar reparar los destrozos pues entre disparo y disparo de los cañones pasaba mucho tiempo hasta que estaban recargados y listos para disparar.
Los asaltos turcos por mar fueron repelidos en el Cuerno de Oro gracias al fuego griego (que ardía hasta debajo del agua) y a la intervención de la pequeña flota genovesa. Mehed II tuvo la idea de construir un camino para que sus hombres transportaran los barcos por tierra hasta superar la pesada cadena situada en la entrada del cuerno de oro. De este modo cortó cualquier suministro o ayuda que llegaba del mar. Los asaltos terrestres fueron cruentas carnicerías, donde los defensores pertrechados con armadura completa y situados en las murallas fueron capaces de frenar cualquier asalto turco. Los oficiales de Mehed II empezaron a dudar de la capacidad del joven sultán y por ello este decidió mandar varios tratados de paz con Constantino XI pero este decidió ignorar a los emisarios otomanos, lo que en cierta manera condenó la vida de miles de personas.
El 29 de abril se sucedería el asalto final. En este punto se han contado muchas historias muy llamativas: una antigua profecía hablaba de que Constantinopla no caería mientras habría luna y la noche del día 28 al 29 hubo un eclipse lunar; durante las procesiones organizadas el día 28, una virgen se derrumbó en pleno paso lo que provocó el pánico de los creyentes; Mehed II decidió atacar el día 29 pues sus astrólogos habían profetizado que el 29 sería un día terrible para los bizantinos. El día 28, el bombardeo sobre Constantinopla se detuvo por primera vez desde el 7 de abril y el silencio fue llenado por las campanas de la ciudad que apelaban al cielo un milagro. Constantino, vestido con su armadura, rezó con sus hombres en Santa Sofía y se dispuso en la muralla a la espera de lo que el destino tuviera que decir.
El día siguiente amaneció con los bombardeos de la artillería otomana y el asalto de las tropas regulares sobre la muralla. Los defensores aguantaron con gallardía incluso cuando uno de los cañones logró abrir una brecha por la que penetraron muchas tropas otomanas. Sin embargo, las bajas otomanas eran cuantiosas y Mehed II empezó a temer su derrota, por ello movilizó a su última baza: los jenízaros. Estos hombres comenzaron a trepar por las murallas y a matar por docenas, sin embargo no lograban superar el hilo defensivo de las murallas. De nuevo, el destino jugó en contra de los bizantinos, una antigua profecía hablaba de que la caída de Constantinopla se daría por la Kerkaporta, una pequeña puerta situada en el noroeste. Los jenízaros encontraron esta puerta abierta y penetraron en masa por ella, accediendo al círculo interior donde rodearon a los defensores que lucharon hasta el último hombre en pie. Constantino XI, en una de sus respuestas a los tratados de rendición de Mehed II, había afirmado que moriría en las murallas defendiendo lo que era suyo. Así fue, pues el emperador combatió hasta la muerte con la última visión de los otomanos penetrando en la ciudad que había sido la joya del mismísimo emperador romano Constantino el Grande.
Mehed II estableció Constantinopla como su capital, Santa Sofía pasaba a ser una mezquita y sometió a un terrible saqueo de tres días a la ciudad. Destacar que los ciudadanos cristianos que sobrevivieron pudieron vivir en paz bajo el gobierno musulmán. El título de emperador de los romanos acabaría en 1502 en manos de los Reyes Católicos que se lo compraron al último paleólogo, Andrés, un sobrino de Constantino XI. La desaparición del Imperio bizantino fue el motivante de que las potencias europeas buscasen nuevas rutas de comercio con Asia, lo que en el caso de la Corona Hispánica desembocó en el descubrimiento de América por Cristóbal Colón que buscaba una nueva ruta de comercio con Asia.